为保证病例报道的真实性和还原度，本病例中可能涉及乳腺外科解剖及手术图片，虽经隐私处理，但仍有可能引起非医疗专业人士不适，敬请谅解！ 病史简介 患者王女士，女性，初诊年龄54岁。 患者于2017年4月发现“右乳包块”；乳腺超声示：右乳低回声包块，约2.1×1.6cm，BI-RADS 4B类，右侧腋窝可见肿大淋巴结。行右乳及右腋窝肿块穿刺活检术，病理示：（右乳）导管原位癌，可疑浸润；免疫组化：ER（-）、PR（-）、Her-2（3+）、Ki-67（70%）。（右腋窝淋巴结）腺癌浸润。 新辅助：6周期“曲妥珠单抗+脂质体紫杉醇+洛铂”方案治疗，治疗后右乳肿块缩小。 手术：2017-9-21行“右乳癌改良根治术”，术后病理：（右乳）浸润性癌，脉管癌栓（+）；腋窝淋巴结7/17查见癌转移。免疫组化：ER（-）、PR（-）、Her-2（3+）、Ki-67（20%）。
治疗经过
晚期一线
? 2019年4月复查CT示：双肺多发结节，考虑转移瘤。未予重视。2019年7月出现咳嗽、咳痰，逐渐加重，查CT示：双肺散在多发小结节，考虑转移；右肺下叶膨胀不全，右侧胸腔积液；肝多发低密度灶，考虑转移。骨ECT示：左侧第6肋、胸12-腰2椎体骨代谢活跃，考虑转移。进一步行“右侧胸腔穿刺置管术”引流胸水，胸水脱落细胞学查到癌细胞。
? 治疗：8周期“曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+白蛋白紫杉醇” 方案治疗，并“唑来膦酸4mg/月”治疗骨转移。治疗后右侧胸水、肝脏转移灶消失、肺部转移灶明显缩小，疗效评价PR。
? 维持治疗：2019年12月至2020年7月行“曲妥珠单抗+帕妥珠单抗”维持治疗。
晚期二线
? 2020年8月出现头晕、头痛、呕吐，逐渐加重，出现双下肢无力，无法站立及行走。查头颅MRI：双侧大脑半球多发结节，周围水肿带形成，考虑转移瘤。
? 2020年9月初就诊我院。
检查
? CT示：双肺多发结节状高密度影，考虑转移瘤，多发腰椎、骶骨、双侧髂骨、耻骨多发高密度影，考虑转移瘤，腹部CT未见明显异常。
? 骨ECT：胸椎、腰椎、骶椎、双侧肋骨、骨盆多发骨代谢活跃灶，考虑多发骨转移。
诊断
? 右乳浸润性导管癌（IV期 HER-2阳性型），脑、肝、肺、骨多发转移
治疗
? 局部治疗：全脑放疗（DT：40Gy/20f）同期脑转移病灶局部推量（DT：50Gy/20f）
? 系统治疗：2020-9-14至今“伊尼妥单抗+吡咯替尼+卡培他滨”治疗，治疗过程中给予“蒙脱石散”预防腹泻；同时“地舒单抗”治疗骨转移
? 疗效评价：患者头晕、头痛、呕吐及双下肢无力症状缓解，体力状况评分明显改善（ECOG 4分→1分）。2020-11-19复查头颅MRI示：颅内多发转移瘤明显缩小，CT示：双肺转移瘤较前无变化。2022-7-27复查头颅MRI示：原颅内多发转移瘤大部分消失，右侧脑室后角旁见异常强化影。CT示：双肺多发结节影较前未见明显变化。骨ECT示：胸椎、腰椎、骶椎、双侧肋骨、骨盆多发病灶代谢程度较前减低。疗效评价PR。
? 不良反应：Ⅱ级白细胞减少、Ⅰ级贫血、Ⅱ级手足综合征、Ⅱ级腹泻（4-5次/日）、Ⅰ级乏力，给予口服升白药、蒙脱石散治疗，患者整体不良反应可耐受，生活质量高。
专家点评
该患者为HER2阳性乳腺癌，在曲妥珠单抗辅助靶向治疗结束后7个月出现双肺转移，系原发曲妥珠单抗耐药，依据2020年CSCO BC指南，对于原发曲妥珠单抗耐药的患者，晚期一线治疗首选吡咯替尼+卡培他滨或T-DM1。患者晚期一线选择“曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+白蛋白结合型紫杉醇”方案治疗，治疗后疗效评估PR，PFS达12月。在PERUSE【1】研究中，有29%的患者既往使用过曲妥珠单抗，但结束辅助治疗均＞6个月。这些患者在晚期一线使用曲帕双靶联合紫杉类药物的mPFS达15.4个月，mOS达54.1个月。
晚期一线治疗中患者出现多发脑转移，同时存在颅外转移病灶，HER2CLIMB【2】研究比较了曲妥珠单抗+图卡替尼+卡培他滨vs安慰剂+曲妥珠单抗+卡培他滨在曲妥珠单抗、帕妥珠单抗及T-DM1治疗进展的HER2阳性晚期乳腺癌的治疗，研究入组了47.5%的脑转移患者，包括活动性脑转移（59.8%）、稳定性脑转移（40.2%），这些患者在晚期平均治疗线数为3线（1-14线）。结果显示，在脑转移人群中，曲妥珠单抗+图卡替尼+卡培他滨较对照组显著提高了CNS-mPFS（9.9月 vs 4.2月，HR 0.32，P＜0.00001）及mOS（18.1月 vs 12月，HR 0.58，P=0.005）；在活动性脑转移人群中，曲妥珠单抗+图卡替尼+卡培他滨组的CNS-mPFS延长了5.4个月（9.5月 vs 4.1月，HR 0.36，P＜0.00001），mOS也延长了9.1个月（20.7月 vs 11.6月，HR 0.49，P=0.004）。从作用机制来看，大分子单抗作用于细胞膜外的结构域从上游阻断信号通路，小分子TKI可以与细胞内酪氨酸激酶区ATP结合位点共价结合，抑制自身磷酸化，从而阻断下游信号通路激活、抑制肿瘤细胞生长，大分子单抗和小分子TKI的胞外、胞内协同阻滞，可能产生叠加的抗HER2效应。
伊尼妥单抗是我国自主研发的注射用重组抗人源化单克隆抗体，其Fab段与曲妥珠单抗相同，具有与曲妥珠相同的抗HER2的作用；Fc段进行了氨基酸修饰，体外研究证实伊尼妥单抗的ADCC效应相比曲妥珠单抗提升了11%【3】。HOPES【4】研究显示伊尼妥单抗联合化疗在紫杉类经治的，化疗≤3线HER2阳性晚期乳腺癌疗效显著，mPFS明显延长（39.1周vs 14.0周，HR=0.24；P<0.0001），ORR达46.7%，较单纯化疗明显提高（46.7% vs 18.5%，P<0.0001）。
吡咯替尼是我国自主研发的小分子TKI，PHENIX【5】研究和PHOEBE【6】研究均证实吡咯替尼联合卡培他滨较Apatinib/ target=_blank class=infotextkey>LApatinib/ target=_blank class=infotextkey>拉帕替尼联合卡培他滨明显延长患者的mPFS。PHENIX【5】研究入组了31例脑转移的患者，在脑转移患者中，吡咯替尼联合卡培他滨对比卡培他滨同样提高了患者的CNS-mPFS（6.9月 vs 4.2月，HR 0.32，P=0.011）。在PERMEATE【7】研究中，吡咯替尼联合卡培他滨在59例HER2阳性乳腺癌脑转移、未接受放疗患者中治疗的CNS-ORR达74.6%，CNS-mPFS达11.3月。
在晚期二线，我们给该患者使用了“伊尼妥单抗+吡咯替尼+卡培他滨”方案，同时行脑转移灶放疗，治疗后颅内多发转移灶明显缩小，双肺转移灶稳定，未出现新发转移灶，截止目前“伊尼妥单抗+吡咯替尼+卡培他滨”方案已治疗将近24个月，疗效评价PR。该患者目前仍在治疗中，不良反应较轻，出现Ⅱ级白细胞减少、Ⅰ级贫血、Ⅱ级手足综合征、Ⅱ级腹泻及Ⅰ级乏力。
对于曲妥珠单抗耐药的患者，伊尼妥单抗较曲妥珠单抗有更强的ADCC效应，可以考虑伊尼妥单抗治疗。在该病例中，我们给予患者大分子伊尼妥单抗联合小分子吡咯替尼方案抗HER2治疗，取得了很好的疗效，PFS＞23个月，也进一步证实了“伊尼妥单抗+吡咯替尼+卡培他滨”治疗模式的临床疗效，为曲妥珠单抗耐药的患者开拓了新的诊疗思路。
病例提供
西安国际医学中心肿瘤医院一病区
主治医师
陕西省健康促进与教育协会肿瘤防治专业委员会委员
西安医学会精准医学分会委员
西安市癌症康复协会肿瘤筛查与早诊早治专业委员会常委
病例点评
薛 妍 教授
西安国际医学中心肿瘤医院
副院长 肿瘤一病区主任
西安医学会精准医学分会 主委
西安市癌症康复协会肿瘤筛查与早诊早治专委会 主委
北京乳腺病防治学会肿瘤免疫治疗分会 副主委
中国性学会乳腺疾病分会 副主委
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会 常委
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会 委员
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会 委员
中国临床肿瘤学会老年肿瘤防治专家委员会 委员
中华医学会肿瘤学分会肿瘤支持康复治疗学组 委员
中国医师协会肿瘤医师分会第二届委员会乳腺癌学组 委员
参考文献：
1.Miles D, Ciruelos E, Schneeweiss A, et al. Final results from the PERUSE study of first-line Pertuzumab plus tRAStuzumab plus a taxane for HER2-positive locally recurrent or metastatic breast cancer, with a multivariable approach to guide prognostication. Ann Oncol. 2021 Oct;32(10):1245-1255.
2.Lin NU, Borges V, Anders C, et al. Intracranial Efficacy and Survival With Tucatinib Plus TRAStuzumab and Capecitabine for Previously Treated HER2-Positive Breast Cancer With Brain Metastases in the HER2CLIMB Trial. J Clin Oncol. 2020 Aug 10;38(23):2610-2619.
3.王晓闻等. 中国药学杂志, 2015 , 50(12 ).
4.边莉,徐兵河,邸立军等. 重组抗HER2人源化单克隆抗体联合长春瑞滨治疗HER2阳性转移性乳腺癌随机对照Ⅲ期临床研究[J]. 中华医学杂志,2020,30:2351-2357.
5.Yan M,Bian L,Hu X,et al.Pyrotinib plus capecitabine for human epidermal factor receptor 2-positive metastatic breast cancer after trastuzumab and taxanes (PHENIX): a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 study.Transl Breast cancer Res 2020;1;13.
6.Xu B, Yan M, Ma F,et al. Pyrotinib plus capecitabine versus Lapatinib plus capecitabine for the treatment of HER2-positive metastatic breast cancer (PHOEBE): a multicentre, open-label, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021 Mar;22(3):351-360.
7.Yan M, Ouyang Q, Sun T, et al. Pyrotinib plus capecitabine for patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer and brain metastases (PERMEATE): a multicentre, single-arm, two-cohort, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2022 Mar;23(3):353-361.
